비소세포폐암(NSCLC, Non-Small Cell Lung Cancer)은 전체 폐암의 약 85%를 차지하며, 치료는 암의 병기와 환자의 상태에 따라 달라진다.
수술:
초기 단계(NSCLC 1기, 2기)에서는 종양을 완전히 제거하기 위해 수술을 시행한다. 종양의 위치와 크기에 따라 폐엽 절제술 또는 폐 전체를 제거하는 폐절제술이 사용된다.
방사선 치료:
수술이 불가능하거나 환자의 상태에 따라 방사선 치료가 사용된다. 특히 국소적으로 진행된 암(3기)이나 전이성 암에서 종양 축소와 증상 완화를 위해 시행된다.
항암화학요법:
종양의 크기를 줄이거나 전이를 방지하기 위해 수술 전후 또는 방사선 치료와 병행해 항암제를 투여한다. 주로 세포독성 항암제가 사용된다.
표적 치료제:
특정 유전자 돌연변이가 있는 환자들에게는 EGFR, ALK, ROS1 등의 유전자를 표적으로 하는 표적 치료제가 효과적이다. 이러한 약물은 암세포만을 선택적으로 공격하여 부작용을 줄이는 장점이 있다. 하지만 내성이 쉽게 생긴다는 단점 또한 존재한다.
이 외에도 병기에 따라 여러 치료법을 병합하거나 환자의 상태에 맞춰 맞춤형 치료를 시행할 수 있다.
폐암은 대부분 상당히 진행된 상태에서 진단된다. 따라서 치유적 절제술을 적용할 수 있는 환자는 적다. 폐암은 성질과 상태가 다양하고, 환자의 병기 상태도 다양하다. 따라서 각 환자에 맞는 적합한 치료법을 찾는 것이 중요하다.
비소세포 폐암의 치료 실패는 대부분 수술 절제 후 3년 이내에 나타난다.
폐암의 5년 생존율은 10% 정도이다. 수술이 가능한 환자의 경우 5년 생존율이 40~50% 정도 된다. 구체적으로 살펴보면, 5년 생존율은 1기 환자가 60~80%, 2기 환자가 30~50%, 3A기 환자가 10~30%, 3B기 환자가 5%, 4기 환자가 2%이다. 장기 생존자의 경우, 매년 3~5% 정도로 이차 원발암이 발생하므로 유의해야 한다. (아산병원 참조)
진행성 폐암(비소세포폐암)의 치료는 표적치료제와 면역관문억제제(면역항암제)가 적극적으로 사용되어 5년 생존율이 개선된 대표적인 암질환이다.
진행성 폐암의 경우에 종양조직에서 유전자 돌인변이를 검사하여 이에 맞는 표적항암제를 가장먼저 선택하는 것이 일차치료의 표준이 된다.
비소세포 폐암에서 발견되는 표적항암제의 표적 유전자변이의 종류
대부분은 EGFR-TLK 유전자변이나 ALK유전자변이가 주요한 변이가 되며 HER2 유전자변이도 꽤 발견된다. 이러한 유전자 변이를 억제하는 표적항암제가 주로 사용되며 유전자 변이에 맞는 표적항암제가 항암반응이 나타난다면 5년생존율이 25%정도로 과거에 비하여 좋은 생존율을 보이나 2-3년이 경과한 후에 약물저항성이 발생하며 3기A에서 3기B나 4기로 진행될 경우에는 불량한 예후를 보이게 된다.
최초에 표적항암제를 사용할수 있는 유전자 변이가 종양조직에서 발견되지 않았다면 세포독성 항암제를 사용하게 되는데 주로 백금제 항암제나 탁솔유도체 항암제를 단독 혹은 병용하여 사용하게 된다. 그러나 이러한 세포독성 항암제는 진행성 비소세포 폐암에서 반응율이 매우 낮으며 설령 최초에 항암효과가 관찰되더라도 곧 내성이 발생하게 되어 더 이상 독성항암제를 사용할 수 없게 된다. 이러한 경우 면역관문억제제를 사용하게 된다. 면역관문억제제를 사용하기 위해 유전자변이 PL-1 이나 PDL-1과 같은 유전자 변이가 종양조직내에서 50%이상 발현되어야 반응률이 좋은 것으로 알려져 있으나 설령 유전자 변이가 50%이하일 경우에도 항암반응이 관찰되는 경우가 있기에 최근에는 종양내에서 PD-1이나 PDL-1 유전자변이가 50%이하로 발현되더라도 사용하는 추세이다.
또한 최초에 표적항암제를 사용하기 위한 유전자변이가 관찰되지 않은경우 독성항암제와 면역항암제의 복합요법을 사용하기도 하는데 이에 대하여서는 좀 더 많은 연구와 임상결과가 필요한 상태다.
면역항암제에 항암반응이 나타날 경우 5년 생존율이 15-30%까지 기관마다 임상결과가 다양하게 나타나지만 생존기간의 연장이 관찰되는 것은 사실이나 면역항암제도 약물저항성이 나타나며 만일 면역항암제를 사용중 종양이 증가하거나 전이가 발생하는 경우 혹은 급속진행 (hyperprogression)이 발생하는 경우에는 매우 예후가 불량해 진다.
면역항암제에 대한 논문소개
면역관문억제제를 이용한 폐암치료의 최신지견
Current advances in the treatment of lung cancer with immune checkpoint inhibitors
J Korean Med Assoc. 2021;64(5):333-341
이경원 경상국립대학교 의과대학 경상국립대학교병원 혈액종양내과
폐암은 진단 당시 절제 불가능한 국소 진행성 혹은 전이성 질환으로 발견되는 비율이 높고 예후가 가장 불량한 암 중에 하나이다. 하지만 폐암의 분자유전학적 이해가 심화되면서 지난 수십 년간 항암치료에서 일련의 진전이 이어져 왔다. 첫 번째 치료 패러다임의 변화는 백금화합물 근간의 항암화학요법이 진료현장에 적용되면서 유의한 생존향상을 가져왔다. 그럼에도 불구하고 환자의 개인적 특성, 조직학적, 분자유전학적 차이에 대한 고려 없이 획일적인 항암 치료에 대한 미충족 수요가 증가되었다.
2000년도에 들어서면서 표피생장인자수용체(epidermal growth factor receptor)를 표적으로 하는 타이로신인산화효소억제제(tyrosine kinase inhibitors)의 개발을 시작으로 폐암 환자에서 표현되는 여러 다양한 유전자 돌연변이들에 대한 연구들이 이루어졌고 표적치료의 적용을 통해서 두 번째 변화를 이끌었다. 표적치료는 개인별 발암 유전의 특성에 따른 맞춤치료라는 새로운 개념을 정립하였다. 하지만 발암유전자 중독을 통해서 폐암의 발생 및 진행되는 환자의 비율은 일부분이며 절반 이상의 폐암 환자들은 표적치료제의 적응증에 해당되지 못하는 한계가 존재한다.
최근 면역세포들과 암세포들 간의 상호작용에 대한 면역학적 이해를 통해서 대표적인 면역회피 유전자인 programmed death-ligand 1 (PD-L1)과 cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4)를 표적으로 개발된 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)가 임상현장에 소개되었다. 면역관문억제제는 폐암에서 새로운 치료방향을 제시하였고 다양한 임상연구를 통해서 그 역할을 더욱 공고히 하였다.
- 백금화합물 근간의 복합항암화학요법에 불응 및 진행한 환자군에서 2차 이상으로 사용된 면역관문억제제
결론적으로 pembrolizumab, nivolumab, ateozolizumb 등 PD-L1/programmed death 1 (PD-1)을 표적으로 개발된 면역관문억제제는 백금화합물 근간의 복합항암화학요법 이후 진행 혹은 불응한 비소세포폐암에서 일관되게 docetaxel 표준요법과 비교하여 통계적으로 우월한 임상결과를 보고하였다(Table 1). 이러한 임상연구 근거로 현재 치료가이드라인에서 표준요법으로 자리를 잡게 되었다.
참조)독성항암제는 중간생존기간이 6개월이며 면역항암제는 9.2개월로써 생존기간의 연장은 약 3개월이다.
- 일차요법으로 면역관문억제제 단독요법
참고: 항암치료를 하지않은 군과 면역관문 억제제를 단독으로 사용한 군의 중간생존값은 다음과 같다.
유전자변이가 50%이상인 경우는 14개월 VS 30개월, 그렇지 못한 경우에는 1개월에서 6개월정도의 생존기간 연장이 관찰되었다.
일차 항암제로 표적치료 적응증에 해당되지 않으면서 PD-L1 (pharmDx 22C3; Dako North America, Carpinteria, CA, USA) 발현이 50% 이상의 고발현을 보이는 환자군의 표준치료로 자리매김하게 되었다.
비소세포 폐암의 경우에 표적항암제에 해당하는 유전자변이가 발견된 경우 먼저 표적항암제를 사용하고 약물내성이 발생하면 면역항암제를 사용하게 된다. 면역항암제를 사용하다가 면역항암제가 듣지 않으면 사망하게 되며
표적항암제에 해당하는 유전자변이가 없어 독성항암제 단독 혹은 독성항암제와 면역항암제를 사용하다가 면역항암제가 듣지 않으면 사망하게 됩니다.
표적항암제나 면역항암제 치료도중에 종양의 크기가 커지거나 주위 조직이나 원견부위에 전이가 발생한경우에는 항암치료의 효과를 기대하기 어려운 경우가 많습니다. 이러한 경우 현대의학적으로는 대안이 없기 때문에 효과가 기대되지 않는 경우에도 지속적으로 희망없는 항암치료를 하는 경우가 대부분 입니다. 이러한 경우 지지치료나 대안치료를 고민할 필요가 있습니다.
