대장암 4기, 대장암 3기(진행성 대장암)의 치료
대장암은 과거에는 최초발견시에 발견이 늦는 경우가 많았으나 최근에 대장내시경의 일반검진 비율이 높아짐에 따라 조기발견(1기, 혹은 2기)되는 경우가 많아졌으며 이는 단순히 조기발견되었기 때문이 아니라 식생활 습관이 육식위주로 바뀌면서 발생율 또한 높아졌기 때문으로 생각된다. 대장암이 1기에 해당하는 경우에는 내시경적 수술로 점막하 조직까지 절제하여 암세포를 제거할 수 있게 되었으며 2기에 해당하는 경우에는 광범위한 절제술을 통하여 5년 생존율의 괄목할 만한 증가를 나타내게 되었다. 그러나 국한성(3기), 원격전이(4기) 대장암의 경우에는 독성항암제를 사용하여 일정부분 5년생존율을 개선 시키는 효과가 관찰되었으나 항암제 내성이 발생한 이후 2차, 3차로 사용할 수 있는 독성항암제나 표적항암제, 면역항암제의 효과가 명확치 않고 생존기간연장의 뚜렷한 효과가 입증되지 않아 전이된 대장암이나 항암치료를 함에도 불구하고 종양의 진행되는 경우에는 치료가 어려운 암질환에 속한다.

대장암의 경우 수술후 재발한 경우나 원격전이가 발생한 경우 1차 항암치료(주로 화학적 독성항암제)에 의해 암의 성장을 억제하고 생존기간을 연장할 수 있으나 1차 항암치료 실패후 2차, 3차 항암치료가 실패한 경우에는 생존기간의 연장을 기대할 수 없는 경우가 대부분이다.
논문참조
Current Treatment for Advanced Colorectal Cancers and Role of NGS
연자 권민석 교수 (아주대병원 종양혈액내과)
진행성 대장암의 최신 항암치료
대장암은 국내에서 발생 빈도가 증가하는 악성 종양이며, 1990년대 oxaliplatin 및 irinotecan, 2000년대 bevacizumab 및 cetuximab의 도입으로 전이성 및 재발성 대장암의 치료 성적이 현저하게 발전했다. 뿐만 아니라 효과적인 약제의 병용방법, 투여시기 및 투여기간의 조정을 통한 새로운 치료전략이 시도되고 있다. 현재 bevacizumab은 5-fluorouracil (5-FU)을 근간으로 하는 FOLFIRI 혹은 FOLFOX 요법과의 병용요법으로 FDA와 EMA로부터 사용이 승인되어 전이성 대장암의 표준 치료요법으로 널리 인정되고 있다. 국내에서는 절제 불가능한 전이성 대장암 치료에서 1차 치료제로 bevacizumab의 병용요법이 급여 적용되고 있다. RAS 정상형(wild type)이면서, EGFR (epidermal growth factor receptor) 양성인 경우에는 FOLFIRI 또는 FOLFOX 요법과 cetuximab의 병용요법을 선택할 수 있다. 2차 치료제는 1차에서 oxaliplatin이나 irinotecan 기반 치료를 시행했는지 여부에 따라 약제를 교차하여 선택할 수 있고, BRAF V600E 변이에서 encorafenib+cetuximab 치료를 시행할 수 있다. 3차 이상 치료제로는 HER2+ 대장암에 대한 치료법이 제시되고 있으며 FTD/TPI (trifluridine/tipiracil)+bevacizumab은 허가초과 사전신청 요법으로 사용될 수 있다.
정리: 1차 항암치료인 FOLFIRI나 FOLFOX를 사용하였음에도 불구하고 치료가 실패할경우 FOLFIRI에 oxaliplatin이나 irinotecan을 추가한 FOFIRINOX에 cetuximab(엘비툭스)를 사용 하거나 encorafenib(비라토비)+cetuximab(엘비툭스를 사용한다)
만일 이러한 치료법이 실패하여 3차치료를 해야 할경우 아래의 치료를 시도한다.
Third or Later Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer
연자 범승훈 교수 (연세암병원 종양내과)
가장 최근에 업데이트된 NCCN 지침에 따르면 전이성 대장암(4기)에서 3차 이상의 불응성 단계의 항암 치료제로 cetuximab, regorafenib, fruquintinib, FTD/TPI±bevacizumab (bevacizumab 병용요법 선호) 등을 권고하고 있다. 2023년 ESMO 지침 역시 전이성 대장암의 3차 이상 단계의 치료제로 FTD/TPI+bevacizumab 병용요법을 새롭게 추가하였다. 최근 2023년 11월 미국 FDA에서는 난치성 전이성 대장암에서 새로운 경구 혈관내피 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 억제제인 fruquintinib의 사용을 승인했으며, 국내 승인 및 도입 또한 검토 단계에 있다.
UNLIGHT 임상연구에서 FTD/TPI와 bevacizumab 병용요법의 유효성과 안전성
난치성 전이성 대장암 환자 492명을 대상으로 FTD/TPI 단독요법과 FTD/TPI+bevacizumab 병용요법의 유효성과 안전성을 평가한 SUNLIGHT 3상 임상연구 결과가 발표되었다(N Engl J Med. 2023). 연구 결과, FTD/TPI+bevacizumab 병용요법군의 전체 생존기간(overall survival, OS)이 10.8개월로 FTD/TPI 단독요법군 7.5개월에 비해 약 3.3개월 연장됐고, 사망위험은 39% 감소시킨 것으로 확인됐다(HR, 0.61; 95% CI, 0.49-0.77; p<0.001).
무진행 생존기간(progression free survival, PFS)은 FTD/TPI+bevacizumab 병용요법군에서 5.6개월로 FTD/TPI 단독요법군 2.4개월 대비 3.2개월 연장되었으며, 질병 진행의 위험이 56% 감소됨을 확인했다(HR, 0.44; 95% Cl, 0.36-0.54; p<0.001) <그림 2>.

그림 2. SUNLIGHT 연구에서 FTD/TPI+bevacizumab군과 대조군의 전체생존기간
FTD/TPI+bevacizumab 병용요법군에서 안전성 프로파일은 예측된 수준이었으며, 중대한 약물이상반응 또한 FTD/TPI 단독요법군에서 31.3%, FTD/TPI+bevacizumab 병용요법군에서 24.8%로 유의한 차이가 나지 않았다. 오히려 병용요법군에서 더 오랜 기간 전신상태가 유지되었다.
FTD/TPI+bevacizumab 병용요법은 현재까지 개발된 난치성 대장암 치료 약제 중에서 가장 긴 OS와 PFS를 보이며 유효성을 입증했다. 3차 이상의 치료가 필요한 전이성 대장암 환자에서 FTD/TPI+bevacizumab 병용요법이 새로운 표준요법으로 자리매김하였으며, 건강보험 급여 등재 등을 통해 대장암 환자에서 더 많은 치료 혜택을 제공하길 기대한다.
정리: 진행성 대장암에서 1차, 2차 항암치료가 실패하였을 경우 론서프(FTD/TPI 복합제)와 아바스틴(bevacizumab)를 복합사용하는 것을 권장하며 평균생존기간은 약 10.8개월이였으나 과거에 3차약제로 사용하던 론서프 단독요법에 비하여 평균생존기간은 약 3개월 증가하였다.
대장암의 경우 조기발견에 의해 국한성 질환상태(1기, 2기)일 경우 대시경적 절제술(1기), 광범위 절제술(2기)후 수술후 항암요법을 통하여 5년 생존율이 높아진 대표적인 질환이다. 근치적 절제술이 불가능한 국소성(3기)와 원격전이된(4기) 대장암에서는 5년생존률이 췌장암, 담도암, 간암보다는 높지만 아직도 20% 수준에서 머물러 있다. 특히 1차 항암치료가 실패하였을 경우 2차, 3차 항암제 라인의 치료효과는 큰 임상적 진전이 이루어 지지 못하였으며 2차 항암치료를 실패하였을 경우 3차치료(론서프+아바스틴)는 기대수명이 1년이하인 질병이다.
대장암 치료에서 3차치료후에도 대장암의 종양이 진행되는 상태라면 더 이상의 항암치료는 의미가 없는 경우가 대부분이며 오히려 항암제의 독성에 의해 전신상태가 불량해 지며 항암제 독성에 의하여 사망하는 경우도 있다. 따라서 진행성 대장암의 경우에 2차 치료가 실패한 경우에 전신상태가 불량한 경우에는 더 이상의 항암치료가 의미가 없는 경우가 많으므로 지지치료나 대안치료를 고려하는 것도 좋은 옵션이 될것으로 생각됩니다.